冷冻电镜与药物研发、AI与冷冻电镜主题—2025年全国电子显微学学术年会低温分会集锦金年会-官方体育与电竞娱乐平台实时赛事直播与竞猜

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栏目：体育投注发布时间：2026-01-20

　　金年会,金年会官网,金年会登录,金年会注册,金年会app下载,在线体育投注,电竞投注平台,真人游戏平台,金年会数字站联合报道 2025年9月27日，2025年全国电子显微学学术年会在武汉国际会议中心盛大开幕。大会由中国电子显微镜学会（对外）电子显微学报编辑部主办，武汉大学、东南大学共同承办，仪器信息网作为独家合作媒体参会报道。大会为期三天，吸引来自高校院所、企事业单位、仪器技术企业等电

　　方向3冷冻电镜与药物研发、方向4AI与冷冻电镜）会议于9月29日举办，会议聚集了数十位专家带来精彩报告。

　　本报告聚焦于细胞能量代谢中枢——人源线粒体丙酮酸载体（MPC）。MPC负责将糖酵解产物丙酮酸从线粒体膜间隙转运至基质进行有氧呼吸，其功能失常与癌症、II型糖尿病、阿尔茨海默症等多种重大疾病密切相关，因而成为一个重要的药物靶点。然而，由于MPC复合物分子量小、稳定性差且具有伪对称性，其结构解析极具挑战。研究团队通过筛选特异性纳米抗体以稳定复合物，并利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了人源MPC1-MPC2复合物在多种状态下的高分辨率结构。结构清晰地揭示了其1:1的化学计量比和整体架构，并发现了一个关键的脂质分子作为其固有组分。通过分析不同pH和底物处理条件下的结构，团队捕捉到了MPC在膜间隙开放、闭合和基质侧开放等不同构象，从而提出了其转运丙酮酸的 “交替进入”机制：MPC通过刚体般的摆动，交替将底物结合口袋暴露于膜的两侧。此外，研究还解析了MPC与经典抑制剂UK5099的复合物结构，发现抑制剂以非共价方式结合在基质侧的口袋中，通过模拟底物部分结构并形成广泛的相互作用来阻断转运。该研究系统地回答了关于MPC组装、底物识别、转运及抑制机制的核心生物学问题，为针对MPC的理性药物设计奠定了坚实的结构基础。

　　该报告系统介绍了利用冷冻电镜技术在线粒体氧化磷酸化系统（呼吸链）结构研究中取得的一系列新发现。研究团队通过开发温和的膜蛋白纯化方法，成功解析了呼吸链中多个关键质子泵复合物的结构，并挑战了部分传统认知。在复合物I（NADH脱氢酶）中，发现了其存在 “活性态”与“失活态”两种构象，揭示了其内部精细的构象变化与质子转运的偶联机制，并基于结构证据支持了辅酶Q催化的“双Q位点”模型。对于复合物III，研究发现其是一个由21个亚基组成的非对称二聚体，而非此前认为的对称二聚体，这一特性为其与复合物IV形成超复合物提供了结构基础。对于复合物IV，团队证实其在生理状态下是包含14个亚基的单体，而非晶体结构中观察到的二聚体，后者可能是苛刻纯化条件导致的人为现象。此外，报告还展示了呼吸链超复合物（I-III2）和巨型复合物（I2-III2-IV2）的结构，并基于结构对经典的“Q循环”理论提出了修正。最后，对ATP合酶（复合物V）的研究揭示了其可通过形成四聚体等高级寡聚形式来调节活性，这可能是一种在低能耗状态下防止ATP被无效水解的调控机制。

　　该报告介绍了关于在鞘脂生物合成关键酶的分子机制研究上取得的进展。鞘脂不仅是细胞膜的结构组分，更是重要的信号分子，其代谢异常与多种疾病相关。研究聚焦于内质网中催化鞘脂合成起始步骤的丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）和决定鞘脂多样性的神经酰胺合成酶（CerS）。利用冷冻电镜技术，团队率先解析了人源SPT复合物的高分辨率结构，揭示了其组装模式与底物选择性机制。更重要的是，研究阐明了神经酰胺作为信号分子通过ORMDL蛋白实现对SPT活性反馈抑制的精细分子机制，即当细胞内神经酰胺水平升高时，会诱导ORMDL的N端构象变化并阻塞底物通道，从而维持鞘脂稳态；研究进一步发现，导致儿童期渐冻症（ALS）的SPT突变会破坏这一反馈抑制，导致鞘脂合成失控。此外，对酵母CerS的结构解析揭示了其催化机制，并阐明了线通过“pingpong机制”不可逆抑制CerS活性的过程。这些工作为理解鞘脂代谢调控及其相关疾病的致病机理提供了坚实的结构基础，并为未来开发特异性靶向药物开辟了道路。

　　该报告阐述了了关于全长人源细胞质动力蛋白1（cytoplasmic dynein 1）的机械化学循环（mechanochemical cycle）的突破性研究。作为细胞内最主要的向微管负端运动的马达蛋白，dynein功能的复杂性与其结构的解析难度长期并存。本研究通过单颗粒冷冻电镜技术，在接近生理状态的活性条件下，系统性地解析了dynein在不同核苷酸状态（如ATP、ADP、AMPPNP等）下结合微管前后的共43个高分辨率结构，从而完整地描绘出其工作循环。研究首次在原子层面上清晰地揭示了其核心ATP水解位点AAA1结构域的“开关”构象如何通过一个保守的酪氨酸门控机制调控ATP水解与磷酸根释放。更重要的是，研究发现了AAA1的构象变化与远端微管结合结构域（MTBD）的亲和力之间存在双向通信机制。

　　该报告阐述了在G蛋白偶联受体（GPCR）的配体识别、信号转导及靶向干预策略方面的研究进展。GPCR是人类最重要的药物靶点家族，但其配体选择性和信号通路选择性的分子机制是实现精准药物干预的关键科学问题。研究团队通过结构生物学与药理学相结合的方法，首先系统阐明了多巴胺、组胺、前列腺素等受体家族对不同内源性配体的选择性识别机制，揭示了受体正构口袋中保守的氨基酸相互作用网络，为设计亚型选择性药物奠定了基础。进而，以鱼油受体GPR120为模型，发现了其口袋中的芳香族氨基酸通过“钢琴模型”感知不饱和脂肪酸的双键，从而偏好性激活Gs或Gq通路；同时，不同配体诱导受体产生特异的磷酸化编码，进而指导β-arrestin通过其“多聚脯氨酸码头”分选并招募不同下游效应蛋白，阐明了信号通路多样性的机制。最后，针对缺乏有效配体的粘附类GPCR，团队揭示了其通用的“手指模型”自激活机制，并据此设计了高选择性激动剂；特别地，通过发现雄激素的新型膜受体GPR133，并解析其与激素的复合物结构，成功设计了能够特异性激活GPR133以增强肌肉力量、同时避免核受体介导副作用的候选药物分子。这些工作从原子层面深化了对GPCR功能的理解，并展示了基于结构的精准药物开发的强大潜力。

　　该报告在痘病毒DNA复制机制研究中取得突破。他们解析了猴痘病毒核心复制机器——由DNA聚合酶F8、复制持续因子A22-E4和辅助蛋白H5组成的四元复合物结构。研究发现，A22-E4作为一种全新的复制持续因子，其工作机制完全不同于经典的PCNA滑钳：它位于聚合酶上游，通过形成一个封闭环状结构结合模板单链DNA，从而防止聚合酶脱落，极大增强了复制持续性。尤为重要的是，该结构首次在原子层面证实了痘病毒将DNA合成与尿嘧啶碱基修复过程耦合在一起：E4作为尿嘧啶糖苷酶，可在复制同时实时切除错误掺入的碱基。此外，研究还首次揭示了必需蛋白H5通过结合双链DNA来促进复制持续性的分子功能。这项工作不仅揭示了病毒复制的独特机制，也为开发针对猴痘等病毒的新型抗病毒药物提供了关键结构基础。

　　该报告聚焦于冷冻电镜密度图的三维比对这一关键技术难题。他指出，现有主流比对工具在精度、自动化程度和处理构象变化方面存在局限。为了在中高分辨率下实现更精确、自动化的比对，其团队开发了名为CryoAlign的新方法。该方法创新性地采用点云框架来表示密度图，通过提取“密度关键点”并计算描述局部几何特征的“密度向量”，来捕获结构细节。CryoAlign采用两阶段匹配策略，首先基于特征进行粗比对，再利用完整点云进行精细优化，从而在无需穷举搜索的情况下实现高精度全局比对。针对更复杂的局部比对问题（如大分子复合物中嵌入的亚基），他们引入了滑动掩膜策略，有效解决了“大包小”的难题。测试表明，该方法成功率高、精度优于现有主流自动工具，且计算效率可观，为实现后续基于三维比对的精确结构检索奠定了坚实基础。

　　该报告从冷冻电镜解析结构究竟需要多少颗粒这个问题出发，通过回顾理论公式和分析已发表的高分辨率数据集，他指出，实际用于重构的颗粒数量远高于理论极限，大量颗粒对最终结构没有贡献甚至产生负面影响。其团队开发的算法能够精准筛选出对重构有实质贡献的少量“优质”颗粒，在仅使用原数据集20%-30%颗粒的情况下，分辨率不仅未下降，反而能显著提升。这项工作揭示了将冷冻电镜视为一种“显微镜”的新范式：由于它能在“计算空间”中结晶，并对极少量颗粒高度敏感，因此非常适合研究高度稀有或珍贵的样品。基于此，他们直接从西瓜汁、荷塘水等天然复杂样品中，成功解析了多种传统方法难以捕捉的生物大分子原子结构，特别是非基因编码的“生命暗物质”——如由纯糖构成的高级糖质结构，为在原生环境中发现和研究未知生物实体开辟了新道路。

　　该报告聚焦于多聚体蛋白复合物结构预测与评估的前沿挑战。他指出尽管AlphaFold等工具在单体蛋白预测上取得突破，但在评估复合物结构，尤其是其相互作用界面的质量方面，仍存在明显局限。现有评估方法多依赖于单体水平的指标，难以精确捕捉界面配对与组装的准确性。为解决这一关键问题，其团队开发了TopoQA——首个基于拓扑深度学习的蛋白复合物界面质量评估框架。该方法创新性地将持续同调提取的拓扑特征（如环形、孔洞等高阶结构信息）与图神经网络相结合，从而能够更准确地描述作用界面的空间连通性与复杂性。在多个国际标准测试集上的结果表明，TopoQA在评估精度、鲁棒性和相关性上均优于现有主流方法。此外，团队还致力于开发通用的蛋白质结构预训练模型，旨在统一处理生成、分类、回归等多种计算任务，为蛋白质科学提供更强大的基础工具。

　　该报告围绕冷冻电镜数据中蛋白质动态构象重建这一核心挑战展开。他深入剖析了现有方法的局限：传统方法依赖对颗粒图像进行离散分类，难以恢复连续动态过程；而主流深度学习方法多在隐空间中进行表达，无法显式地表示蛋白质的运动轨迹，且难以同时处理构象的“组成性变化”和“运动性变化”。针对这些难题，其团队引入了计算机视觉领域前沿的3D高斯泼溅技术，并将其创新地应用于冷冻电镜三维重建。该方法使用可学习的三维高斯点来显式表示蛋白质结构，并通过解码器网络直接预测这些高斯点的运动场，从而能够显式地重建出蛋白质的连续动态运动轨迹。尤为重要的是，他们的框架通过引入额外的隐变量，成功实现了对多组分构象与动态运动的同时重建，突破了现有方法仅能处理其中一者的瓶颈。该研究展示了人工智能，特别是生成式AI模型，在解析蛋白质复杂动态行为方面的巨大潜力，为理解蛋白质功能机制提供了新视角。

　　该报告聚焦于男性不育中常见的弱精症，并揭示了其背后的分子结构机制。研究团队利用冷冻电子断层扫描技术，在原位环境下首次解析了哺乳动物中央 apparatus (CA)的完整高分辨率结构，精度高达5.5Å。该结构包含39种蛋白质，其中8种为全新发现，并首次揭示了连接中央一对微管（C1和C2）的关键元件。研究重点阐释了长链蛋白CFAP47和HYDIN如何像“弹簧”和“绳索”一样，以独特的方式将两侧微管弹性地连接在一起，这对协调的鞭毛运动至关重要。通过构建基因敲除小鼠模型并结合临床患者数据，他们证实CFAP47基因的缺陷会导致中央微管连接解体，从而破坏运动的协调性，最终导致弱精症。这项工作实现了从原子结构到疾病机制的“端到端”阐释，为男性不育的精准诊断和治疗提供了新的结构基础。

　　该报告聚焦于辅助的冷冻电镜结构发现。他重点介绍了其团队开发的EModeIX算法，该算法旨在实现从已知序列到未知实体的自动化结构建模。针对蛋白质复合物建模，EModeIX采用了一种不依赖预先链分割的策略，通过局部序列-结构比对扩散至全局，有效避免了传统方法因错误分割而累积的误差，在多项指标上超越了现有主流方法。更进一步，面对序列未知的挑战，陈胜展示了“自底向上”的建模新范式：首先仅凭密度图构建主链模型并预测氨基酸类型，生成“伪序列”后在数据库中进行搜索以识别其真实身份，该策略在测试中成功匹配到完全正确序列的案例超过50%。此外，报告还展望了将该框架拓展至糖类、核酸等非蛋白组分的自动建模，展现了AI在推动冷冻电镜从结构测定走向未知分子发现的巨大潜力。

　　该报告侧重于中低分辨率冷冻电镜密度图中蛋白质复合物的结构组装建模。面对阿尔法折叠等工具在全链预测时可能不准确，以及中低分辨率密度图信息模糊的挑战，其团队开发了一套以“结构域”为基本单元的柔性组装策略。该方法首先利用深度学习对密度图进行去噪与分割，将蛋白质与核酸区域分离。随后，将阿尔法折叠预测的蛋白质结构划分为结构域，并以结构域为单位，通过优化算法将其刚性或柔性拟合到对应的密度图区域中。关键创新在于采用了优先级拟合和全局协同优化策略，逐步将各结构域调整至最佳位置，从而组装成完整的复合物结构。测试表明，该方法尤其在大于4 Å的中低分辨率条件下，相比传统的刚性拟合或其他组装方法，能显著提升模型的准确性。

　　该报告聚焦于利用人工智能生成数据来解决冷冻电镜数据处理中的核心难题。他重点探讨了由样品“偏好取向”导致的重构分辨率下降问题。传统解决方案如“倾斜采集”技术会引入更高噪声且通量低。包教授团队提出了一种名为 CryoPROS 的创新性“协同分析”框架。该框架的核心思想是：利用AI模型学习实验数据的噪声和特征分布，从而生成大量高质量的、具有不同取向的合成二维投影数据。这些AI生成的数据与真实的实验数据相结合，可以有效地弥补实验数据中取向分布的不均衡，从而显著提升后续参数估计（如粒子取向）的准确性。实际应用表明，该方法能在不进行倾斜采集的情况下，将严重偏好取向数据集的解析分辨率从严重失线 Å）提升至接近倾斜数据的效果（3.49 Å），并能成功“挽救”一些传统方法无法处理的“垃圾数据集”。这项工作展示了AI生成数据作为实验数据有力补充的巨大潜力。